茶多酚預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化
動(dòng)脈粥樣硬化是多種心血管疾病的重要病理基礎(chǔ)，對(duì)心腦血管的損害可累及全身各個(gè)器官。茶多酚能夠通過(guò)抗炎、調(diào)節(jié)血脂水平、抑制LDL氧化修飾、改善內(nèi)皮功能、保持斑塊穩(wěn)定性等不同途徑有效預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。
動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是心血管疾病的重要病理基礎(chǔ)。目前依然未能找到有效的預(yù)防機(jī)制以及確切的診治方法。一般認(rèn)為，AS的發(fā)生機(jī)制涉及到血管內(nèi)皮受損、氧自由基損傷、脂質(zhì)沉著、血小板黏附聚集、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷、病理性血管新生與局部血栓形成等多項(xiàng)環(huán)節(jié)。目前AS的治療藥物主要為他汀類藥物（調(diào)脂藥物）、替格瑞洛（抗血小板藥物）與CCB（鈣拮抗劑）等。AS的成因復(fù)雜，藥物防治難度大，且大多具有副作用，因此早期預(yù)防和控制非常重要。
茶多酚是茶葉中最重要的活性物質(zhì)之一，具有抗氧化、抗炎、抗菌和抗癌等多種功效。其中茶多酚在預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，保護(hù)心血管方面的作用一直備受重視，在體外研究和動(dòng)物模型中得到證實(shí)。本文綜述了茶多酚的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用及其機(jī)理的研究進(jìn)展。
茶多酚對(duì)AS的預(yù)防作用
1抗炎作用
（1）下調(diào)AS相關(guān)炎癥因子
大量試驗(yàn)研究與臨床觀察證實(shí)，受損內(nèi)皮細(xì)胞分泌多種炎癥因子以及生長(zhǎng)因子，誘導(dǎo)單核-巨噬細(xì)胞通過(guò)免疫球蛋白超家族、整合素家族與內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行黏附，進(jìn)而進(jìn)入到內(nèi)皮細(xì)胞下，是AS的誘因。大量的研究說(shuō)明茶多酚能夠下調(diào)AS相關(guān)炎癥因子的表達(dá)。
（2）調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路
大量研究證實(shí)茶多酚可以影響細(xì)胞內(nèi)多條與AS相關(guān)的炎性信號(hào)通路，目前研究表明它主要可以作用于核因子活化B細(xì)胞κ輕鏈增強(qiáng)子（Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB）信號(hào)通路、絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）/NF-κB信號(hào)通路、NF-κB/Notch信號(hào)通路、微小RNA（MicroRNA，miRNA）信號(hào)通路等。
2調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝異常
（1）調(diào)節(jié)血脂水
血脂異常是AS重要誘導(dǎo)因素，調(diào)脂治療可預(yù)防AS。血漿內(nèi)高水平的低密度脂蛋白膽固醇（Low-density lipoproteincholesterol，LDL-C）是AS的重要誘因。在動(dòng)物試驗(yàn)與人類中茶多酚的調(diào)節(jié)血脂作用均有報(bào)道。
（2）抑制LDL的氧化修飾
低密度脂蛋白（Low-density lipoprotein，LDL）是血漿中主要的攜帶膽固醇的脂蛋白，它由25%的載脂蛋白B-100（Apolipoprotein- B100，apoB100）和約75%的脂質(zhì)組成。根據(jù)AS的氧化應(yīng)激理論，活性氧（Reactive oxygen species，ROS）導(dǎo)致LDL氧化，生成ox-LDL[82]。氧化產(chǎn)物ox-LDL被單核-巨噬細(xì)胞吞噬，載脂的巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞并累積，進(jìn)一步導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。
LDL氧化涉及脂質(zhì)過(guò)氧化與載脂蛋白改性兩個(gè)方面，防止LDL氧化是防治AS的有效方法。越來(lái)越多的科學(xué)研究表明，以茶多酚為代表的膳食多酚有助于抑制LDL氧化，預(yù)防冠心病。
3改善內(nèi)皮功能
EGCG保護(hù)內(nèi)皮功能示意圖
（1）抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡
血管內(nèi)皮細(xì)胞（Endothelial cells，ECs）凋亡是AS病理發(fā)生的早期事件，可促進(jìn)粥樣硬化病變形成、斑塊侵蝕和急性冠脈綜合征（AcuteCoronary Syndromes，ACS）發(fā)展。ECs損傷和AS前期形成的多種危險(xiǎn)因素可誘導(dǎo)ECs凋亡。茶多酚可通過(guò)抑制ECs凋亡延緩AS病變進(jìn)程，這種對(duì)ECs凋亡的抑制作用與其抑制caspase家族的激活與超常表達(dá)相關(guān)。
（2）調(diào)控NO產(chǎn)生，改善內(nèi)皮依賴性舒血管作用
內(nèi)皮型一氧化氮合酶（Endothelial NO synthase，eNOS）減少是動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中主要的代謝紊亂現(xiàn)象之一，它對(duì)血管通透性與血管功能起著重要作用。蛋白激酶Akt和磷酸肌醇3激酶PI3K可以使其激活。一氧化氮（Nitric oxide，NO）是一類內(nèi)皮衍生因子，對(duì)血管通透性和炎癥狀態(tài)非常重要，在內(nèi)皮中受一氧化氮合酶（Endothelial NOS，eNOS）調(diào)節(jié)。NO與AS病程中的許多關(guān)鍵因素有關(guān)，例如LDL氧化、內(nèi)皮白細(xì)胞粘附以及血管平滑肌細(xì)胞增殖等。研究表明，在具有AS癥狀的內(nèi)皮細(xì)胞中，eNOS相關(guān)mRNA水平出現(xiàn)下調(diào)。還有研究表明，EGCG通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路增加血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)eNOS的產(chǎn)生量，使細(xì)胞內(nèi)NO量增加，并提高胰島素敏感性，從而改善內(nèi)皮功能。
4保持斑塊穩(wěn)定性
（1）調(diào)節(jié)關(guān)鍵酶活性
穩(wěn)定性差的AS斑塊易發(fā)生破裂，導(dǎo)致急性心血管事件，這是冠心病的主要死因[120]。脂質(zhì)核心的成分及纖維帽的厚度是決定AS斑塊是否穩(wěn)定的關(guān)鍵因素。AS斑塊中的細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度降解會(huì)使斑塊的膠原含量減少，纖維帽變薄，從而導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定。基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrixmetalloproteinase，MMP）是一類具有降解細(xì)胞外基質(zhì)活性的蛋白酶超家族，其中的成員MMP-9與AS斑塊的不穩(wěn)定性尤其相關(guān)。MMPs組織抑制因子（Tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）是內(nèi)源性的MMP-9拮抗劑，能夠抑制MMP-9的活化，減弱其降解細(xì)胞外基質(zhì)的能力。
茶多酚能抑制MMPs的表達(dá)，增加TIMP的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度降解，維持斑塊穩(wěn)定。在體外試驗(yàn)中，EGCG（1~10μmol·L-1）可以抑制人主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞中MMP-2的活化，并上調(diào)MMP-2的組織抑制劑TIMP-2蛋白的表達(dá)。
（2）抗血小板活性
茶多酚具有抗血小板與抗血栓形成的作用。通過(guò)抗血小板治療可以減少局部血栓形成、抑制血管炎癥，從而穩(wěn)定易損的AS斑塊。正常血小板具有四種功能，即活化、黏附、聚集和分泌。在一些刺激因素（如凝血酶、腎上腺素、血栓素A2）的作用下，血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa與纖維蛋白原結(jié)合，促血小板聚集，導(dǎo)致血栓形成以及纖維蛋白的沉積。活化后的血小板可釋放生長(zhǎng)因子，誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞遷移與增殖。所以抑制血小板活化在AS防治中非常重要。
（3）對(duì)抗病理性血管生成
目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，血管生成分為生理性和病理性血管生成兩部分。病理性血管新生是很多炎性疾病的特征，這些新生血管可以誘發(fā)AS斑塊的破裂。抗血管生成療法可以穩(wěn)定易損AS斑塊，抑制血管進(jìn)一步變窄和炎癥發(fā)展。
血管平滑肌細(xì)胞（Vascularsmooth muscle cells，VSMCs）是AS斑塊主要的細(xì)胞成分，VSMCs的病理性增生是AS發(fā)展過(guò)程中的重要步驟。眾多研究表明，一些生長(zhǎng)因子，比如PDGF，VEGF與Ang II等均可以促進(jìn)VSMCs的生長(zhǎng)，在AS的病程中發(fā)揮重要作用。在正常血管和早期出現(xiàn)粥樣斑塊的血管中，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞凋亡可以抑制血管損傷后的病理性內(nèi)膜增生。大量研究表明，EGCG預(yù)處理可以顯著抑制細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子如ERK1/2、VEGF-R1和VEGF-R2的磷酸化，從而抑制平滑肌細(xì)胞的病理性增生，EGCG（50mg·kg-1）可以顯著抑制由AngII誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞的遷移與增殖。EGCG抑制VSMCs病理性增殖與遷移的功效的原理，可能是調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)通路，影響胞內(nèi)p53活化，以及降低血小板衍生生長(zhǎng)因子受體b（PDGF-Rb）及其下游信號(hào)靶點(diǎn)ERK1/2的活性。
結(jié)語(yǔ)：
茶多酚能夠作用于AS形成和進(jìn)展過(guò)程的各個(gè)環(huán)節(jié)，降低動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)，主要作用包括：下調(diào)AS相關(guān)炎癥因子，調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)通路，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝異常，改善內(nèi)皮功能，調(diào)節(jié)斑塊穩(wěn)定相關(guān)酶活性，抗血小板活性，對(duì)抗病理性血管生成等。
目前，針對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化，以茶多酚為活性成分或食品功能因子研發(fā)的產(chǎn)品較少。可將茶多酚作為多種預(yù)防心血管疾病的保健食品的基料，用于開(kāi)發(fā)具有預(yù)防保健活性的食品、飲料等，發(fā)揮茶多酚對(duì)AS的預(yù)防功效。
茶多酚作為一種天然產(chǎn)物，安全性強(qiáng)，毒副作用弱，且水溶性較好，將茶多酚用作AS輔助藥物的研究具有科學(xué)意義和應(yīng)用價(jià)值。
論文原文：茶葉科學(xué) 2019，39（3）：231~246《茶多酚對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防作用與機(jī)理研究進(jìn)展》
論文作者：張姝萍，王岳飛，徐平
浙江大學(xué)茶學(xué)系，浙江杭州 310058
（來(lái)源：中國(guó)茶葉學(xué)會(huì)）
